Жевательная резинка как система доставки лекарственных средств


Жевательная резинка как лекарственная форма

Фархад Мехта*, Радж K. Keсервани, C. Kaртикеян и Пиюш Триведи
Факультет фармацевтических наук, Технический университет им. Раджива Ганди, Бхопал, штат MадхьяПрадеш, Индия

Резюме

В этой статье обсуждаются потенциал жевательной резинки как лекарственной формы, а также различные принципы составления ее рецептуры и методы оценки. Высвобождение вещества из жевательной резинки зависит от его растворимости в воде. Водорастворимые вещества высвобождаются из жевательной резинки быстро и полностью, и существуют методы, задерживающие их высвобождение, для обеспечения пролонгированного действия. Плохо растворимые в воде вещества высвобождаются из жевательной резинки медленно и не полностью и для обеспечения удовлетворительного действия требуют применения специальных технологий составления их рецептуры. Описываются исследования, оценивающие потенциал применения медицинских и немедицинских жевательных резинок в лечении заболеваний полости рта. Приводятся специальные примеры применения жевательной резинки как лекарственной формы при лечении стоматологических заболеваний, противогрибковой терапии и как средств для отказа от курения. Некоторые лекарственные средства являются подходящими кандидатами для включения в состав жевательных резинок с целью системного применения. Ноу-хау, полученное в результате разработки и производства уже существующих медицинских и немедицинских жевательных резинок, дополненное сегодняшними знаниями принципов составления фармацевтической рецептуры, составляют основу для разработки медицинских жевательных резинок завтрашнего дня.

Ключевые слова:
Всасывание через слизистую оболочку полости рта, Увеличенное высвобождение, Постоянное высвобождение,
Здоровье зубов, Кандидоз полости рта, Отказ от курения.


Введение

Медицинская жевательная резинка – это твердая дозированная лекарственная форма, которую надо жевать, не проглатывая. Она содержит один или более ингредиентов, высвобождающихся при жевании. Медицинскую жевательную резинку необходимо жевать в течение определенного периода времени, требуемого для высвобождения дозы лекарственного средства, после чего оставшуюся массу можно удалить из ротовой полости. Во время жевания лекарственное средство из жевательной резинки высвобождается в слюну и может или всосаться через слизистую оболочку полости рта, или быть проглочено для всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).
Эмпирические данные показывают, что люди, жующие жвачку, более бодры и внимательны, и что жевание резинки снимает напряжение. Признание этого в чем-то анекдотически воспринимаемого эффекта получило научное обоснование летом 2002 года, когда Л.Уилкинсон с соавторами опубликовали работу, в которой описан эксперимент над 75 здоровыми добровольцами, подвергнутыми множеству когнитивных тестов, а также тестов на внимание и восприятие. Результаты работы предоставили первые научные доказательства того, что жевание резинки может улучшить кратковременную и рабочую память. [1] Также был исследован эффект влияния жевательной резинки на потерю массы тела. В декабре 1999 года журнал The New England Journal of Medicine сообщил, что при жевании резинки расход энергии увеличивается с 58 ккал в час до 70 ккал в час – увеличение на 19% (Рис. 1). Был сделан вывод, что если бы человек жевал резинку только при ходьбе в течение дня, уже одно это привело бы к потере массы тела на более чем 5 кг в год. Впрочем, существуют многие другие интересные анекдотические эффекты жевания жевательной резинки, такие как облегчение заложенности ушей. [2]



Рис 1. Влияние жевания на расход энергии

1. Жевательная резинка как лекарственная форма

Преимущества использования жевательной резинки в качестве лекарственной формы подчеркнуты Т.Имфельдом в 1999 году в обзоре влияния жевания резинки на здоровье полости рта. Существуют два пути всасывания действующих веществ из жевательной резинки в кровоток, приводящие к системным эффектам. Если лекарственное средство всасывается через слизистую оболочку полости рта, оно избегает метаболизма в ЖКТ и эффекта прохождения через печень, что позволяет назначать его в составе жевательной резинки в меньшей дозе, чем в составе других пероральных форм. [3]

(A). Местное действие

Получение оптимального местного эффекта для лечения какого либо заболевания требует, чтобы соответствующее лекарственное средство было доставлено в терапевтической дозе внутрь или близко к нуждающемуся в лечении органу или ткани независимо от применяемой лекарственной формы. Для лечения заболеваний полости рта полезно получить терапевтический уровень концентрации лекарственного средства в слюне, и чтобы достичь этой цели, были созданы различные лекарственные формы (например, оральный гель, ополаскиватели для полости рта). Жевательная резинка – идеальная лекарственная форма для лечения заболеваний этой области; действующие вещества высвобождаются во время жевания, таким образом обеспечивая высокий уровень действующего вещества для получения местного эффекта в полости рта. Можно создать жевательную резинку, высвобождающую действующие вещества в течение длительного периода времени. Разделы «Здоровье полости рта и профилактика кариеса» и «Грибковая инфекция в полости рта» более полно описывают преимущества жевательной резинки как лекарственной формы для местного лечения заболеваний полости рта.

(B). Системное действие

Системные эффекты активных веществ жевательной резинки могут быть получены двумя путями: традиционным – проглатыванием действующего вещества; или щечным - всасыванием через слизистую оболочку полости рта. Последний путь вызывает особый интерес. Поскольку при всасывании через слизистую оболочку полости рта вещество минует метаболизм в печени, это может означать лучшую биодоступность. [3] Всасывание через слизистую оболочку полости рта может также привести к более быстрому началу действия вещества, поскольку богатое кровоснабжение слизистой полости рта способствует прямому поступлению веществ в системный кровоток. Жевание резинки стимулирует всасывание через слизистую полости рта с тщательно контролируемой скоростью, таким образом позволяя достичь требуемой продолжительности действия в полости рта. Существуют несколько методов контроля всасывания через слизистую полости рта, описанных M.Р.Рассингом с соавторами. Они глубоко изучили всасывание никотина через слизистую полости рта, получив хороший пример исследования всасывания через слизистую полости рта при использовании жевательной резинки как лекарственной формы. [4,5]
Изучение фармакокинетики никотиновой жевательной резинки показало, что часть никотина всасывалось не через слизистую полости рта, а проглатывалось, подвергаясь метаболизму в печени. По оценкам, приблизительно 80% никотина из жевательной резинки всасывалось через слизистую полости рта. [6] Хотя доля проглоченного никотина была выше у жевательной резинки с содержанием никотина 4 мг, чем у резинки с содержанием никотина 2 мг, полученная системная доза после приема резинки с 4 мг никотина была всего лишь на 50% выше. (Рис. 2) Похожий результат был получен при назначении никотина в форме сублингвальных таблеток, однако, некорректное применение сублингвальных таблеток, как было показано, приводило к вариациям биодоступности. [7]



Рис 2. Влияние различных уровней концентраций никотина на % системной дозы

Различные клинические исследования никотиновой жевательной резинки говорят о вариации данных у разных пациентов. Эти вариации могут объясняться разницей в частоте проглатывания или, возможно, интенсивностью жевания резинки. Подготовка пациентов и вкладки с информацией/инструкцией по применению могут значительно уменьшить эти вариации. В исследовании с применением радиометок сравнивались различные лекарственные формы, при которых происходит всасывание вещества через слизистую полости рта. [8] В исследовании измерялись местные кинетические параметры после назначения леденцов, жевательной резинки и сублингвальных таблеток. В этом перекрестном исследовании участвовало 6 здоровых мужчин. Время, за которое половина действующего вещества не обнаруживалась в ротовой полости (T1/2), было наибольшим для сублингвальных таблеток, за которыми следовала жевательная резинка, а самое короткое T1/2 было у леденцов. Значения площади под кривой графика зависимости «активностьвремя» в полости рта следовали той же модели: наибольшие для сублингвальных таблеток, за ними следовала жевательная резинка, а наименьшими они были для леденцов; все различия были статистически значимы. Проблема с правильным помещением сублингвальных таблеток под язык и вытекающие отсюда различия в биодоступности – важный фактор, который надо учитывать при применении сублингвальных таблеток как лекарственной формы.
Похожие исследования проводились и с другими действующими веществами. Некоторые из них упомянуты выше. При любом составе жевательной резинки часть действующего вещества будет проглочена со слюной и всосется в ЖКТ. Этот процесс сравним с всасыванием при приеме обычных таблеток. Поскольку действующее вещество из жевательной резинки растворяется в слюне, оно готово к всасыванию; а процессы его распада и растворения происходят одновременно.

2. Прочие аспекты применения жевательной резинки

Как показано выше, очевидно, что продолжительность жевания резинки пациентами становится важной при использовании ее как лекарственной формы. Для получения всех преимуществ или от всасывания через слизистую полости рта, или от местного действия, определенный уровень концентрации действующего вещества в полости рта должен поддерживаться в течение определенного времени. [9] Поэтому возникает вопрос, какова должна быть предписанная продолжительность жевания, которая будет приемлема для типичного пациента? Исследование, охватившее 4064 американца в возрасте от 12 до 55 лет, в некоторой степени ответило на этот вопрос. Участников спрашивали об их привычках при жевании резинки. Результаты показали, что среднее время жевания составляет 36 минут. Этого достаточно и для местного действия, и для всасывания активного вещества через слизистую полости рта.
Пациенты обычно не делают различий между разными эквивалентными брендами при проглатывании таблеток. При жевании резинки разница в зависимости от вкуса (черта, присущая также жидкостям и жевательным таблеткам), плотности и липкости очень заметна. Клиническое исследование, сравнивающее два разных бренда никотиновой жевательной резинки (Nicorette® и Nicotinell®), подчеркнуло важность этих факторов для предпочтений пациентов. [10] В этом рандомизированном перекрестном исследовании 24 добровольца оценивали два бренда. Бренд Nicotinell® поставили значительно выше в отношении обоих оцениваемых свойств: плотности и липкости. В конце двухнедельного периода исследования 90% участников предпочитали Nicotinell®. [11] Когда их спросили, какой продукт они предпочли бы, если бы им завтра надо было начать никотино замещающее лечение, 90% выбрали Nicotinell® (Рис. 3). Полное описание разработки и создания медицинской жевательной резинки можно найти в обзоре М.Р.Рассинга с соавторами и в работе «Разработка медицинской жевательной резинки». [12] Высвобождение действующих веществ можно точно контролировать благодаря специальной рецептуре жевательной резинки. Следовательно, можно разработать жевательную резинку, которая будет биоэквивалентна таблеткам или другим лекарственным формам.



Рис 3. Влияние различных брендов никотиновой жевательной резинки на % лояльности пациентов

3. Влияние жевательной резинки на ЖКТ

(A). Влияние в полости рта – стимуляция слюноотделения

Жевание резинки не только освежает дыхание и нейтрализует запах изо рта, но также и увеличивает выработку слюны. Многочисленные клинические исследования подтверждают благотворное влияние жевательной резинки на полость рта. Статьи Т.Имфельда, У.М.Эдгара, [13] и М.Р.Рассинга [14] описывают положительное влияние жевательной резинки на ротовую полость. Все три исследователя подчеркивают, что жевание резинки стимулирует слюноотделение, положительно влияет на здоровье полости рта и имеет противокариесный эффект благодаря стимуляции слюноотделения и увеличению pH кариесного пятна. Хотя Имфельд, Эдгар и Рассинг, каждый, всесторонне изучили эту проблему, результаты дополнительных клинических исследований также заслуживают внимания. Олссон [15] с соавторами просили пожилых людей (средний возраст 66,7 года) с хроническим ощущением сухости во рту жевать резинку в течение 35 минут. Они собирали образцы слюны участников перед жеванием и через 5, 15 и 30 минут после жевания. Было обнаружено, что жевание резинки увеличивает скорость секреции слюны. Другое исследование показало, что жевание резинки без сахара в течение длительного периода времени [16] (10 минут каждый час бодрствования в течение 2 недель) приводит к функциональному увеличению стимулированного выделения слюны, а также увеличению pH и буферной способности слюнных желез, тем самым уменьшая способность кариесного пятна к кислотообразованию (Рис. 4).



Рис 4. Влияние жевания резинки в течение 14 дней на секрецию слюны и pH

Эти данные были в дальнейшем подтверждены Ф.Одусолой [17] в обзоре работы факультета стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Колумбийского университета и К.Девисом с соавтором, [18] который обнаружил, что темп слюноотделения увеличивается в 10-12 раз при жевании резинки по сравнению с нестимулированным слюноотделением. Через 20 минут после жевания темп слюноотделения был все еще в 2,7 раза выше, чем при отсутствии стимуляции (Рис. 5). Последнее исследование проводилось на здоровых добровольцах.



Рис. 5. Влияние жевания резинки на слюноотделение

Другая группа изучала влияние жевания резинки на темп слюноотделения у здоровых молодых студентов. [19] Они обнаружили, что ежедневное жевание резинки увеличивает темпы нестимулированного слюноотделения, особенно у лиц, страдающих недостаточностью функции слюноотделения. Увеличение среднего темпа слюноотделения оставалось значительно выше даже через 8 недель после прекращения лечения. Х.Ришайм с соавтором [20] исследовали стимулирующий эффект жевательной резинки и леденцов на слюнную секрецию у 18 пациентов с ревматизмом, страдающих от ксеростомии. Почти половина пациентов (семь) страдала от ксеростомии более 10 лет. После двух курсов лечения наблюдалось незначительное увеличение темпов нестимулированного слюноотделения, однако, одна треть пациентов испытала значительное облегчение симптомов сухости во рту. В еще одном исследовании с жевательной резинкой сравнивались таблетки, ополаскиватели для полости рта, и леденцы, содержащие вещества, которые стимулируют слюноотделение. [21] Результаты показали, что жевание резинки так же эффективно для стимулирования секреции слюны, как и стимулирующие секрецию вещества (например, аскорбиновая кислота, никотинамид и карбоксиметилцеллюлоза) в форме таблеток или леденцов; и что жевательная резинка оценивалась пациентами как самая лучшая форма. Как показывают результаты вышеупомянутых исследований, положительные функциональные эффекты жевательной резинки хорошо обоснованы.

(B). Влияние на пищевод и эзофагеальный рефлюкс

Совершенно понятно, что пациенты с эзофагеальным рефлюксом получают положительный эффект от действия их собственной слюны. Слюна не только защищает слизистую оболочку пищевода от поражения кислотой. Бикарбонаты слюны также нейтрализуют кислоту и уменьшают время нейтрализации кислоты. Поскольку жевательная резинка увеличивает секрецию слюны, Д.Шёнфельд со своей группой приступил к исследованию на тему о том, могла бы жевательная резинка оказывать положительный эффект на эзофагеальный рефлюкс или нет. [22] Было проведено исследование по изучению связи между временем нахождения кислоты в пищеводе и секрецией слюны.
У 10 здоровых добровольцев измерялось время нейтрализации после приема большой дозы кислоты (20 мл 0,1Н раствора соляной кислоты). Исследование показало, что длительное жевание жевательной основы (она не имеет цвета, вкуса и энергетической ценности) значительно увеличивает слюноотделение и значительно сокращает время нейтрализации кислоты. Д.Шёнфельд со своей группой [23,24] отмечают, что другая группа исследователей сообщала об эффекте леденцов на время нейтрализации кислоты. Но результаты опытов с леденцами были не столь внушительны по сравнению с результатами опытов, которые Д.Шёнфельд и его группа проводили с жевательной резинкой. Наконец, Д.Шёнфельд и его группа подчеркивают, что применение жевательной резинки весьма вероятно будет даже более полезно, чем это показано в их исследовании, поскольку увеличенная секреция слюны стимулирует более частое ее проглатывание, и отсюда – более короткое время нейтрализации кислоты. А в их исследование глотание происходило через заранее определенные промежутки времени.
Основываясь на этих результатах, было проведено сравнительное исследование жевания резинки и прогулки после приема пищи у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Считается, что прогулка также оказывает положительное влияние на рефлюкс. [25] В этом исследовании пациентов с ГЭРБ просили ходить, сидеть или жевать резинку в течение часа после завтрака. В исследование также была включена контрольная группа здоровых людей. Как и ожидалось, сидение не оказывало никакого влияния на время нахождения кислоты в пищеводе. Прогулка была связана со значительным уменьшением этого времени, но только если пациенты действительно двигались. Через час прогулки время нахождения кислоты в пищеводе было таким же, как и у «сидящей» группы (Рис. 6).



Рис 6. Влияние на время нахождения кислоты в пищеводе у пациентов с ГЭРБ

Через час жевания резинки было отмечено не только значительное уменьшение времени нахождения кислоты в пищеводе, но и продолжение этого уменьшения в течение 3 часов после окончания жевания. Жевание резинки по сравнению с прогулкой также имело лучший эффект на частоту эпизодов рефлюкса. В исследовании сделан вывод, что жевание резинки значительно сокращает время нахождения кислоты в пищеводе как у больных ГЭРБ, так и у здоровых людей из контрольной группы в течение всего периода после приема пищи, и что продолжительность ингибирования рефлюкса, вызванного жевательной резинкой, достаточно для противодействия рефлюксу, вызванного приемом пищи. Авторы рекомендуют прогулки и жевание резинки как часть общих мер немедикаментозного лечения ГЭРБ.
В мае 2001 года было проведено исследование, сравнивающее жевание обычной жевательной резинки с жеванием резинки, содержащей бикарбонат, у пациентов с ларингофарингеальным рефлюксом. [26] Исследование показало, что жевание резинки существенно и значительно сдвигает pH в глотке и пищеводе, и что бикарбонатная жевательная резинка вызывает больший сдвиг, чем обычная. Положительный эффект от жевания резинки длится более чем вдвое дольше действительного времени жевания, и что полезные эффекты длятся значительно дольше, чем буферный эффект обычной пищи. Авторы сделали вывод, что жевательная резинка является полезным дополнением к общей терапии.
Наконец, в 2001 году на 66-ом ежегодном научном собрании Американского гастроэнтерологического колледжа были представлены результаты, показывающие, что присутствие карбоната кальция в составе жевательной резинки более предпочтительно, чем в составе жевательных таблеток, несмотря на то, что его дозировка в жевательной резинке в проведенном исследовании была ниже, чем дозировка в жевательных таблетках (600 мг или 900 мг карбоната кальция в жевательной резинке 1000 мг в жевательных таблетках). Такое значительное влияние жевательной резинки на рефлюкс может быть объяснено увеличением темпов слюноотделения, частоты проглатывания слюны и концентрацией бикарбоната в слюне. Еще один фактор, который мог бы объяснить влияние жевательной резинки на лечение рефлюксных заболеваний, это стимуляция перистальтики ЖКТ. До настоящего времени было доказано стимулирующее влияние жевательной резинки на перистальтику только тонкого кишечника. Это было продемонстрировано в исследовании с участием пациентов, перенесших селективную лапароскопическую колэктомию. [29] У пациентов, жевавших резинку, значительно скорее наступала первая послеоперационная дефекация, время послеоперационного метеоризма было короче, они раньше были выписаны из больницы.

(C). Влияние на секрецию желудочного сока

Как указывалось в разделе «Влияние в полости рта – стимуляция слюноотделения», доказано, что жевательная резинка оказывает сильный стимулирующий эффект на слюноотделение. Существует ли такой же стимулирующий эффект на секрецию желудочного сока? Не опасно ли для людей с язвой желудка жевать резинку? Первое исследование о влиянии жевательной резинки на секрецию желудочного сока было представлено Э.А.Хансеном в 1972 году. [30] Хотя это исследование было опубликовано более 40 лет назад, его результаты интересны и сегодня. Во время исследования 15 пациентов, у 10 из которых была язва двенадцатиперстной кишки, просили жевать резинку в течение 30 минут. Аспирация желудочного содержимого выполнялась каждые 15 минут, начиная за час до начала жевания резинки и заканчивая одним часом после окончания жевания. Результаты исследования показали, что жевательная резинка оказывает слабый стимулирующий эффект на секрецию желудочного сока.
Однако, по данным авторов, увеличение секреции желудочного сока не приводило к увеличению концентрации кислоты благодаря ее нейтрализации бикарбонатами слюны, проглоченной во время жевания. В других исследованиях также были получены похожие данные. Одно исследование использовало аппарат гамма-излучения для наблюдения за здоровыми добровольцами до и после жевания резинки. [31] Было обнаружено первоначальное снижение внутрижелудочного pH, однако, при проглатывании испытуемым слюны pH начинал расти. Через 5 минут pH возвращался к первоначальным значениям. Более крупное исследования с 77 пациентами также показало, что жевание резинки не влияет на желудочное содержимое. [32] В этом исследовании измерялись объем содержимого и pH. Никаких различий между группами не было обнаружено, независимо от того, жевали они резинку или нет. Различная продолжительность жевания не приводила к различиям в pH. Э.А.Хансен с соавторами делает вывод, что «хотя жевание резинки стимулирует секрецию желудочного сока, это увеличение столь мало, что оно не дает оснований для противопоказаний к жеванию резинки пациентами с язвами двенадцатиперстной кишки или рентгеннегативной диспепсией».

4. Жевательная резинка с содержанием активных веществ

Использование жевательной резинки как лекарственной формы с содержанием активных веществ не новость. Первая жевательная резинка с содержанием активного вещества появилась в продаже в период между двумя мировыми войнами. Большого прорыва, однако, пришлось подождать до появления никотиновой жевательной резинки как лекарственного средства для отказа от курения. Этот прорыв произошел именно в этот момент времени, вероятно, потому что тогда увеличилась заинтересованность пациентов в своем лечении, а также был достигнут значительный прогресс в разработке и производстве жевательной резинки.

Здоровье полости рта и профилактика кариеса
В 1997 году И.Иттагарун с соавтором выпустили обзор литературы по жевательной резинке и здоровью полости рта. Они обнаружили, что использование жевательной резинки без содержания сахара все чаще считается дополнением к другим стоматологическим средствам и стало частью программ по профилактике кариеса. Они считают, что «жевательная резинка действует не только как стимулятор слюноотделения, но может быть и полезным средством доставки некоторых веществ, таких как: фтор, хлоргексидин, фосфат кальция, к пораженным органам. Бактериальная инфекция – один из основных этиологических факторов, приводящих к началу и развитию кариеса зубов, гингивита и заболеваний пародонта. Следовательно, контроль над инфекцией становится важным для профилактики заболеваний полости рта. Было проведено несколько исследований по влиянию жевательной резинки на здоровье полости рта, некоторые из которых уже упомянуты в разделе «Влияние в полости рта – стимуляция слюноотделения». Далее мы остановимся на дополнительных исследованиях, посвященных активным веществам, которые посредством жевательной резинки доставляются в полость рта для лечения и профилактики заболеваний в этой области. [33]

4. (A). Фтор

Фтор играет важную роль в поддержании здоровья полости рта и профилактике заболеваний зубов, поскольку обладает следующими свойствами: [34]
  • Ингибирует деминерализацию
  • Способствует реминерализации
  • Ингибирует бактериальную активность в очагах кариеса
Было проведено несколько исследований, в которых пациентам назначали фтор в составе жевательной резинки. Й.Экстранд с соавторами [35] сравнивал жевательную резинку, содержащую 0,25 мг фтора с жевательной резинкой плацебо в двойном слепом перекрестном исследовании на 20 здоровых добровольцах. Результаты показали, что незначительно повышенных уровней фтора в слюне, полученных в результате приема фторсодержащей жевательной резинки в течение 7 дней, достаточно, чтобы повлиять на способность очага кариеса продуцировать кислоту. Похожее исследование, проведенное в том же шведском институте, [36] пришло к заключению, что фторсодержащая жевательная резинка удобный и надежный способ назначения фтора, так как она увеличивает концентрацию фтора и, как положительный «побочный эффект», стимулирует секрецию слюны. В более крупном исследовании сравнивалась концентрация фтора в слюне после приема различных фторсодержащих таблеток и фторсодержащей жевательной резинки у 55 испытуемых (20 детей в возрасте 10-12 лет, 20 здоровых взрослых и 15 пациентов с симптомами сухости во рту). [37] Главный вывод исследования заключался в том, что клиренс слюны и эффекты стимуляции слюноотделения у всех продуктов приблизительно одинаковы. Однако, существовали значительные вариации данных между испытуемыми. Другое исследование сравнивало группу пациентов, принимающую фторсодержащую, сорбитсодержащую жевательную резинку и контрольную группу, специально обращая внимание на реминерализацию поврежденных корней зубов. [38] Было показано, что частое назначение низких доз фтора может приводить к высокой концентрации фтора на поверхности корней зубов. В заключение авторы указали, что «предоставленные данные свидетельствуют об усвоении фтора и реминерализации корней зубов при использовании фторсодержащей жевательной резинки; и что также ожидается высокая лояльность пациентов, поскольку многие люди обладают привычкой жевать». Было также проведено сравнение между различными способами назначения фтора (например, леденцы, жевательная резинка и ополаскиватель для полости рта). [39] Зубная паста и ополаскиватель повышали концентрацию фтора значительно больше, чем леденцы и жевательная резинка. Но, как авторы указали в обсуждении, различия малы и некритичны для эффективности профилактики кариеса (Рис. 7). Следовательно, самое важное – это чтобы форма выпуска была приемлема и удобна для регулярного применения пациентом. Многонациональная группа [40] изучала безопасность фторсодержащей жевательной резинки путем измерения усвояемости фтора у людей после жевания этой резинки. Хотя уровень фтора в очагах кариеса увеличился в 1,7 раза, уровень фтора в плазме был незначителен, что говорит о безопасности фторсодержащей жевательной резинки.



Рис 7. Влияние различных дозированных форм фтора на лояльность пациентов

4. (B). Ксилит

Ксилит (многоатомный спирт, часто называемый березовым сахаром, так как его можно получить из березовых деревьев) часто и давно используется, особенно в Финляндии, для поддержания здоровья полости рта. Регулярное применение жевательной резинки с ксилитом [41] приводит к уменьшению способности очагов кариеса вырабатывать кислоту. Исследования [42-44] показывают, что ксилит уменьшает деминерализацию эмали и замедляет развитие кариеса. Одно исследование даже утверждает, что ксилит кариостатичен и может снизить риск передачи от матери к ребенку Streptococcus mutans [45]. Это важный фактор поддержания здоровья полости рта, поскольку предотвращение колонизации Streptococcus mutans в раннем детстве, как было показано, ведет к предотвращению кариеса. То, что передача стрептококков от матери ребенку может быть снижена, было доказано в другом исследовании, включавшем 195 матерей, зараженных Streptococcus mu-tans [46]. Матери в этом исследовании были рандомизированы, чтобы или получать ксилитсодержащую жевательную резинку с фтором, или с хлоргексидином. В возрасте 5 лет у детей матерей, жевавших резинку с ксилитом, отмечено снижение случаев кариеса на 70% по сравнению с другими группами. Еще одно долгосрочное исследование показало, что ежедневное употребление жевательной резинки с ксилитом детьми снижает число случаев кариеса, и это снижение по-прежнему наблюдается через 5 лет после прекращения лечения. [47] Самый лучший результат достигается, если лечение ксилитсодержащей жевательной резинкой начинается не позднее года до прорезывания постоянных зубов. [48] И последние, связанные с кариесом аспекты ксилита: ежедневный прием 2-3 подушечек ксилитсодержащей жевательной резинки приводит к определенному снижению случаев кариеса. [49] Регулярный и длительный прием ксилитсодержащей жевательной резинки может иметь профилактический антикариесный эффект. Другие исследователи не уверены в полезных эффектах ксилита и ставят под вопрос вышеуказанные результаты. [50]

4. (C). Карбамид

Также были выполнены исследования, чтобы выяснить, может ли жевательная резинка с карбамидом иметь эффект профилактики кариеса. Было проведено исследование с участием школьников на Мадагаскаре. [51] В исследовании участвовало 376 детей, которых просили жевать резинку с карбамидом, и 326 детей того же возраста в контрольной группе, которые не жевали резинку. В конце трехлетнего периода наблюдения положительное влияние на DMFS (число преобладания кариеса, получаемое сложением зубов, пораженных средним и поверхностным кариесом, отсутствующих и пломбированных зубов) было отмечено у детей, жевавших резинку с карбамидом, по сравнению с контрольной группой. Хотя различие было незначительным, статистически значимое снижение кариеса на жевательных поверхностях было отмечено в подгруппе детей, жевавших резинку. Был сделан вывод, что «настоящее исследование показало положительный клинический эффект применения жевательной резинки» и «применение такой жевательной резинки может считаться дополнительной мерой профилактики кариеса жевательных поверхностей постоянных зубов младших школьников, особенно в развивающихся странах с ограниченным доступом к регулярной стоматологической помощи».
В Литве похожее исследование [52] было выполнено с участием 602 детей. Детям давали жевательные резинки: с сорбитом и карбамидом, только с сорбитом, с ксилитом, контрольную (без активных веществ); и еще одной группе вообще не давали никакой жевательной резинки. Детей наблюдали три года. В конце этого периода отмечено значительное меньшее число случаев кариеса в группах, употреблявших резинку с сорбитом, с ксилитом и в контрольной группе по сравнению с той, участники которой вообще не жевали резинку. Отмечено статистически не значимое различие между контрольной группой и группой, получавшей резинку с сорбитом и карбамидом. Авторы сделали вывод, что хотя кариес нельзя предотвратить подсластителями или добавками, такими как многоатомный спирт и карбамид, его можно в умеренной степени снизить при помощи жевательной резинки без сахара.
Исследование с участием взрослых шведов [53] сравнивало жевательную резинку, содержащую карбамид, с жевательной резинкой плацебо в отношении их влияния на образование зубного камня. Был отмечен небольшой эффект, а главный вывод состоял в том, что трехмесячное частое применение жевательной резинки без сахара (с карбамидом или без нее) не способствует, но и не снижает образование зубного камня.

4. (D). Хлоргексидин

Антикариесный эффект хлоргексидина был глубоко изучен и задокументирован для ополаскивателей полости рта, зубной пасты и жевательной резинки. [54] Исследование по изучению дозировки доказало, что доза в две подушечки жевательной резинки по 5 мг хлоргексидина в день столь же эффективна, как и ополаскиватель полости рта в дозе 40 мг в день [55] Другое исследование сравнивало дозу 40 мг хлоргесидина в день в ополаскивателе полости рта с дозой 20 мг хлоргексидина в день в жевательной резинке [56] и обнаружило схожие положительные эффекты для гигиены полости рта и здоровья десен от обеих форм выпуска.



Рис 8. Влияние различных дозированных лекарственных форм хлоргексидина на его эффективность

Исследование не обнаружило различий, но было доказано, что лекарственная форма в виде жевательной резинки приводит к значительно меньшей интенсивности кариеса в стадии пятна через 8 недель. Положительное воздействие на кариес и гингивит было подтверждено Д.Симонсом и соавторами. [57] Двойное слепое перекрестное исследование [58] доказало, что жевательная резинка с хлоргексидином оказывает положительное воздействие на развитие кариеса [59] и что он значительно лучше подавляет развитие кариеса, чем жевательная резинка с сорбитом или ксилитом.
То, что жевательная резинка с хлоргексидином может быть полезна для пожилых, было доказано в исследовании, проведенном в домах престарелых Великобритании. Исследование показало значительное уменьшение уровней Streptococcus mutans, лактобактерий и грибов в слюне через 14 дней лечения пожилых пациентов (средний возраст 79,5 +/- 7,7 года). [60]
Более того, лечение было приемлемым для пожилых пациентов, и они были особенно рады тому, что у них снизилось ощущение сухости во рту. После этого было проведено еще одно исследование с участием пожилых людей, которое длилось 12 месяцев, [61-63] в котором было доказано, что жевание резинки с хлоргексидином значительно лучше снижает число случаев кариеса и гингивальные индексы, чем обычная жевательная резинка (в обеих резинках содержалось некоторое количество ксилита). Жевательная резинка с хлоргексидином снижала налет на зубных протезах, а также снижала на 91% стоматиты, вызванные зубным протезированием, и на 75% ангулярный хейлит.

4. (E). Витамин C

Группа из Королевской датской фармацевтической школы [64] сравнивало выделение аскорбиновой кислоты с мочой после ее назначения в жевательной резинке и жевательных таблетках. Исследование проводилось на шести здоровых добровольцах. Оно показало более высокий уровень витамина С в моче после его назначения в форме жевательной резинки по сравнению с жевательными таблетками, что говорит о более высокой его биодоступности в форме жевательной резинки. Другое исследование витамина С проводилось в Швеции. [65] Его целью была оценка эффекта частого употребления жевательной резинки без сахара, содержащей 60 мг витамина С, на формирование зубного камня и другие стоматологические показатели. Исследование показало, что частое употребление жевательной резинки без сахара, содержащей витамин С, снижает не только образование зубного камня, но и зубного налета, и кровоточивости десен. Снижение было значимым по сравнению с группой не получавших жевательную резинку. Хотя употребление жевательной резинки без витамина С в этом исследовании также снижало указанные явления, уменьшение не было значимым.

4. (F). Цинк

Цинк в форме жевательной резинки сравнивали с цинком в форме ополаскивателя для полости рта. [66] Исследование проводилось, чтобы проверить, может ли цинк попадать в полость рта и угнетать выработку летучих серосодержащих соединений. Проверяли «утреннее дыхание» 11 здоровых испытуемых. Ополаскиватель и жевательная резинка имели схожие эффекты, выражавшиеся в 45% снижении летучих серосодержащих соединений.

4. (G). Другие активные веществаs

В исследовании с участием детей 10-12 лет изучали силикат циркония в форме жевательной резинки. [67] Было показано, что жевательная резинка с силикатом циркония снижает толщину и площадь зубного налета по сравнению с жевательной резинкой плацебо.
Другое исследование изучало жевательную резинку с бикарбонатом натрия и обнаружило, что присутствие бикарбоната натрия в жевательной резинке может усилить буферную систему слюны, вызывая более быстрый подъем pH, который оставался на повышенном уровне в течение, как минимум, 20 минут после приема пищи. [68] Поэтому был сделан вывод, что содержание бикарбоната натрия может быть полезно в продуктах, действие которых направлено на снижение разрушающего действия кислоты на зубы после приема пищи.

5. Применение

5. 1. Грибковая инфекция в полости рта

Как уже указано в разделе «Местное действие», жевательная резинка как лекарственная форма имеет преимущество в тех случаях, когда в качестве цели лечения необходимо получение местного эффекта активного вещества. Было выполнено несколько исследований относительно возможности получения постоянного длительного уровня активного вещества местно для лечения грибковых инфекций в полости рта. В одном исследовании изучалось высвобождение метронидазола [69] из жевательной резинки. Оказалось возможным создать жевательную резинку, высвобождающую 90% (+/- 1,6) метронидазола в течение 15 минут жевания. Похожее исследование было проведено с нистатином [70]. Были получены хорошие результаты высвобождения – одна из тестируемых жевательных резинок показала результат высвобождения 95% (+/- 2.1).
Также в форму жевательной резинки включали миконазол [71-72], и эта резинка прошла клинические испытания. Первое исследование [73] доказало существование хорошей корреляции между высвобождением миконазола in vivo и in vitro из жевательных резинок различного состава. В другом исследовании [74] использовались жевательные резинки различного состава, содержащие миконазол, и снова была доказана хорошая корреляция между высвобождением in vivo и in vitro. Более интересные данные последнего исследования являются результатом сравнения двух лекарственных форм: геля и жевательной резинки. Одинаковые уровни концентрации миконазола в слюне обнаруживались независимо от лекарственной формы, несмотря на дозировку миконазола 100 мг в геле и 3,8 мг в жевательной резинке. Получив эти данные, было выполнено пилотное исследование. [75] В него были включены 32 пациента с хроническим кандидозом полости рта, из них 11 пациентов были ВИЧ-инфицированы.
Пациенты были рандомизированы так, чтобы получать или 50 мг миконазола в форме орального геля, или 3,6 мг миконазола в форме жевательной резинки. Обе формы были назначены четыре раза в день. Все пациенты были с успехом вылечены, и через 6 недель после начала лечения не выявлялось никаких клинических проявлений инфекции ни у одного из пациентов. Авторы сделали вывод, что меньшая доза миконазола из жевательной резинки столь же эффективна, как и большая доза из геля. Кроме того, пациенты воспринимали жевательную резинку как более приятную форму. За этим пилотным исследованием последовало более крупное двойное слепое плацебо-исследование, включавшее 106 пациентов [76], сравнивавшее плацебо с гелем миконазола (50 мг) и жевательной резинкой с миконазолом (3,6 мг). Через шесть недель лечения количество пациентов, вылеченных при помощи жевательной резинки, было таким же, как и количество пациентов, вылеченных при помощи геля (Рис. 9). Жевательная резинка была признана способом лечения, предпочтительным для пациентов. Основная причина такого предпочтения – легкость применения и меньшее количество побочных эффектов.



Рис 9. Влияние различных лекарственных форм миконазола на клинические проявления инфекции после проведенного лечения

5.2. Отказ от курения

Применение жевательной резинки в качестве лекарственной формы средств отказа от курения хорошо обосновано и стало привычным для потребителей. В 1983 году впервые была зарегистрирована никотиновая жевательная резинка для лечения табачной зависимости, хотя первые клинические испытания были проведены еще в 1960х. [77] До начала производства никотиновой жевательной резинки в качестве средства лечения от табачной зависимости применялась жевательная резинка с ацетатом серебра. Успех жевательной резинки для лечения этого заболевания объяснили М.Дж.Питерс с соавтором [78]: «процесс их [курильщиков] потребления [никотиновой жевательной резинки] – это ритуал, который некоторым образом аналогичен курению, и это может быть преимуществом».

5.3. Ацетат серебра

До появления формы жевательной резинки в качестве средства для лечения табачной зависимости в течение десятилетий использовался ацетат серебра. [79] Действие ацетата серебра заключается в придании табачному дыму неприятного вкуса. В начальных исследованиях ацетата серебра протокол не предусматривал никаких других вмешательств, кроме назначения ацетата серебра. Это отличается от многих сегодняшних исследований табачной зависимости и может объяснить, почему ранее наблюдался очень скромный эффект.
В сравнительных исследованиях жевательных резинок, содержащих ацетат серебра, никотин и плацебо [80-81], было обнаружено, что никотин более эффективен, чем ацетат серебра, в то время как ацетат серебра эффективнее плацебо. Единственное исследование [82] обнаружило, что ацетат серебра эффективнее никотина, однако только у мало курящих пациентов (с низким взвешенным годовым потреблением сигарет, которое определялось как длительность курения в годах, умноженное на количество сигарет, выкуриваемых за день, умноженное на некоторый коэффициент и деленное на 20).

5.4. Никотин

Идея никотинзамещающей терапии была разработана в 1960х годах Ферно с соавторами.
Они считали, что никотин является химическим стимулятором привычки курения, поэтому сам никотин без других компонентов табачного дыма, возможно, может снизить желание закурить, наблюдаемое после периода воздержания от курения. Потерпев неудачу при разработке формы аэрозоля, Ферно с соавторами разработали форму жевательной резинки, которая обеспечивала адекватную абсорбцию никотина через слизистую оболочку полости рта. Форма таблетки была отклонена из-за эффекта прохождения метаболизма никотина в печени. Исследователи сначала полагали, что никотиновая жевательная резинка может обеспечить такой же уровень никотина, как и получаемый человеком при курении, [83] однако, исследования показали, что это не так. Хотя никотин хорошо абсорбируется всеми поверхностями организма, поверхность альвеол очень большая, поэтому после выкуривания сигареты абсорбция происходит намного лучше и быстрее, чем после жевания резинки. [84]
Применение никотиновой жевательной резинки хорошо обосновано, что можно увидеть не только по цифрам текущих продаж, но и по количеству опубликованных статей. В августе 2002 года были опубликованы новые данные обзора Кокрейна по никотинзамещающей терапии. [85] Всего было выявлено 110 исследований и статей, включающих 35600 участников, о никотинзамещающей терапии для лечения табачной зависимости, из которых 53 включали исследование никотиновой жевательной резинки.
Жевательная резинка в исследованиях содержала или 2, или 4 мг никотина. Из 53 исследований с никотиновой жевательной резинкой, в 51 участвовала резинка плацебо или иная неникотиновая составляющая. В 12 исследованиях за участниками наблюдали более года. После годового периода наблюдения 18% курильщиков, пролеченных никотиновой жевательной резинкой, не начали курить снова; только 14% курильщиков не начали курить через год после лечения трансдермальным пластырем. Несколько большие цифры были получены при лечении интраназальными, ингаляционными формами и сублингвальными таблетками (Рис. 10). Отношение шансов у бросивших курить с помощью никотиновой жевательной резинки (2 и 4 мг) было 1,74 (1,64 – 1,86), в то время как самостоятельные попытки бросить курить имели отношение шансов 0,97 – 1,1986. [86] Одно исследование по сравнению различных методов лечения не обнаружило никаких различий в отказе от курения через 12 недель.
Авторы сделали вывод, что никотинзамещающая терапия эффективна как часть общей стратегии лечения от табачной зависимости, хотя эффект минимален для мало курящих людей, выкуривавших менее 10-15 сигарет в день. Кроме того, обзор Кокрейна считает, что если лечение жевательной резинкой с 2 мг никотина безуспешно, необходимо назначить резинку с 4 мг никотина, поскольку эффект должен быть прогнозируемым.



Рис 10. Влияние различных дозированных форм никотинзамещающей терапии на % продолжительности терапии

Были опубликованы и другие обзоры и мета-анализы данных. Некоторые из них делают вывод, что никотиновая жевательная резинка лучше плацебо или терапии без жевательной резинки. [87-88] Положительные результаты объясняются сочетанием фармакологических свойств жевательной резинки и эффективностью интенсивных стратегий. Выводом одного из обзоров в 1995 году было то, что хотя никотиновую зависимость трудно вылечить, это можно сделать; а самый эффективный фармакологический метод – это никотиновая жевательная резинка и никотиновый пластырь, особенно в сочетании с коррекцией поведения. В обзоре литературы 1999 года было отмечено, что никотинзамещающая терапия может удвоить успех лечения в долгосрочной перспективе. Успех увеличивается с увеличением уровня дополнительной коррекции поведения. [89]

5.5. Ожирение

Курение можно назвать «привычкой рта». Это выражение можно использовать и для характеристики ожирения. Поэтому лекарственная форма жевательной резинки – очевидный выбор для лечения этого заболевания, так как в этом случае «привычка рта» поддерживается жевательной резинкой с активным веществом вместо пищи. Кроме того, как уже было указано в начале статьи, жевательная резинка способствует небольшому увеличению расхода энергии.
На конгрессе по проблеме ожирения, проходившем в Сан-Паулу в августе 2002 года, группа ученых представила результаты исследования [90-91] жевательной резинки с никотином и кофеином. Оно показало, что никотин обладает термогенным эффектом, который усиливается кофеином. Более того, это сочетание снижает чувство голода и увеличивает ощущение сытости в большей степени, чем никотин в отдельности. Статья об этом исследовании недавно была принята журналом The American Journal of Clinical Nutrition. [92] Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование включало 12 здоровых мужчин. Изучались различные сочетания никотина (от 0 до 2 мг) и кофеина (от 0 до 100 мг).

5.6. Боль

Дольше всех существующих на рынке медицинских жевательных резинок находится Аспергум®, жевательная резинка с аспирином (ацетилсалициловой кислотой). Испытания Аспергума® показали, что биодоступность аспирина в нем ниже, чем в таблетках. [93] Это неудивительно, поскольку Аспергум® давний продукт, с низким, недостаточным высвобождением активного вещества. В последние годы проведены интенсивные исследования, чтобы улучшить свойства жевательной резинки как лекарственной формы для назначения активных веществ. Другое, более свежее исследование Аспергума® подтвердило эти данные. [94]
Более того, последнее исследование также показало, что Tmax короче для формы жевательной резинки, предположив, что всасывание активных веществ из жевательной резинки может происходить быстрее. Л.Л.Криструп с соавторами [95] создали 14 различных рецептур жевательной резинки с салициламидом и изучили высвобождение этого активного вещества. Исследование показало, что количество жевательной основы влияет на скорость высвобождения салициламида: чем больше содержание жевательной основы в резинке, тем ниже скорость высвобождения. В этом исследовании не было обнаружено корреляции в высвобождении in vivo и in vitro, вероятно, из-за малого количества тестов, проведенных in vitro (четыре). Та же группа исследователей сравнивала метадон в формах таблетки и жевательной резинки. [96] Шесть пациентов мужчин с хроническим панкреатитом и один пациент мужчина с раком щитовидной железы получали метадон по схеме открытого сбалансированного «перевернутого» плана.

5.7. Эффект стимулирования активности

Хорошо известен факт, что кофеин обладает стимулирующим эффектом. Поэтому может быть интересно комбинировать его с общим положительным влиянием жевательной резинки на память. В двух разных экспериментах проверялась способность здоровых добровольцев бодрствовать ночью. [97]
В первом сравнивали группу жевавших резинку с контрольной группой. Во второй были включены медсестры и технические специалисты на ночном дежурстве. Как и в первом эксперименте группа жевавших резинку сравнивалась с контрольной группой, не жевавшей резинку. В исследовании сделан вывод, что жевание резинки может снизить субъективное чувство сонливости у лиц, находящихся на ночном дежурстве. Снижение сонливости было значимым через 15 минут пребывания в положении стоя, а высоко значимым через 15 минут жевания резинки.
Еще одно исследование [98] сравнивало жевательную резинку с кофеином с кофеином в капсулах. Исследование показало, что скорость всасывания из жевательной резинки значительно выше благодаря всасыванию через слизистую полости рта. Авторы сделали вывод о более раннем начале фармакологического действия кофеина при его приеме в жевательной резинке, чем при приеме в капсулах. Это важно в ситуациях, когда желательно восстановление внимательности и работоспособности после недосыпания.

5.8 Лечение среднего отита

В марте 1995 года группа шведских врачей начала клиническое исследование [99] по сравнению жевательной резинки с ксилитом с жевательной резинкой с сахарозой для профилактики острого среднего отита у детей. В это рандомизированное двойное слепое исследование было включено 306 детей, находившихся на дневном стационарном лечении. Через 2 месяца лечения 20,8% детей, получавших жевательную резинку с сахарозой, испытали хотя бы один приступ острого среднего отита, в отличие от этого, только 12,1% детей, получавших ксилит, испытали хотя бы один такой же приступ. Кроме того, детям из группы получавших ксилит было назначено значительно меньше антимикробных препаратов (18,5% против 28,9% детей).
Был сделан вывод, что ксилит имеет профилактический эффект при остром среднем отите. Та же группа шведских врачей провела другое исследование [100] действия ксилита при среднем отите. В это исследование они включили 857 детей, находившихся на дневном стационарном лечении, и рандомизировали их в пять разных групп по схемам лечения: сироп без ксилита (контрольная группа), сироп с ксилитом, жевательная резинка без ксилита (контрольная группа), жевательная резинка с ксилитом и леденцы с ксилитом. У детей, получавших сироп или жевательную резинку с ксилитом, отмечено статистически значимое снижение случаев отита на 30% и 40% соответственно по сравнению с контрольными группами. Снижение на 20% отмечено в группе получавших леденцы, что не является статистически значимым. Как и в предыдущем исследовании, отмечено соответствующее снижение назначения антимикробных препаратов. Это снижение было значимым и для группы, получавшей резинку, и для группы, получавшей сироп.

6. Восприятие жевательной резинки как лекарственной формы для лечения заболеваний

Несомненно, жевательная резинка прочно утвердилась на рынке средств лечения от табачной зависимости, и она хорошо воспринимается как лекарственная форма для лечения этого состояния. Однако, остаются вопросы. Воспримут ли пациенты жевательную резинку в качестве лекарственной формы для лечения других заболеваний? Будет ли она приемлема для всех возрастных групп?

Восприятие медицинской жевательной резинки пожилыми

Старший сегмент населения вырос без жевательной резинки. Наоборот, когда жевательная резинка появилась в продаже, значительная часть населения считала жевание резинки на публике признаком дурного тона. Поскольку старшая возрастная группа является основным потребителем лекарств на большинстве рынков, их отношение к жевательной резинке как лекарственной форме очень важно. Было проведено клиническое исследование жевательной резинки с участием пожилых пациентов. [103-104]
207 пациентов девяти домов престарелых Великобритании просили жевать по две подушечки жевательной резинки с хлоргексидином два раза в день в течение 7 дней.

Их средний возраст был 82,2 года. Хотя 37 пациентов были не способны жевать резинку, остальные 170 жевали ее весь 7-дневный период. По окончании исследования 53,6% пациентов, имевших зубы, и 40,9% пациентов с адентией желали продолжить лечение жевательной резинкой. Основными положительными эффектами, о которых сообщали пациенты, были снижение сухости во рту (57,2%) и ощущение полного здоровья в полости рта (45,1%). Исследование, длившееся один год, упомянутое ранее в разделе «Хлоргексидин», и в котором также участвовали пожилые пациенты домов престарелых, показало, что 84% пациентов желали продолжить употребление жевательной резинки с хлоргексидином через год исследования. Подавляющее большинство участников (84%) сообщили о легкости жевания, а 79% считали, что жевательная резинка помогает поддерживать здоровье полости рта.
Это клиническое исследование продемонстрировало, что медицинская жевательная резинка приемлема для пожилых людей, даже если у них отсутствуют зубы.

Общее восприятие медицинской жевательной резинки
К сожалению, в других возрастных группах не были проведены клинические испытания по определению восприятия жевательной резинки как лекарственной формы. Однако, поскольку эта информация очень важна, компания Fertin Pharma провела такое рыночное исследование в 2001-2002 годах. [105] Целью исследования было понять отношение конечного потребителя к жевательной резинке как лекарственной форме. Исследование проводилось в Дании в 2001 году и в Германии и США в 2002 году. Первая, датская, часть исследования проводилась методом телефонного опроса; вторая, немецкая и американская, часть проводилась через интернет.

Исследование в Дании

В конце лета 2001 года было проведено исследование методом телефонного интервью, в котором участвовал 501 человек. Выборка была репрезентативной по полу, возрасту, социальному положению и роду занятий населения Дании. Вопросы были общими, без объяснений, почему жевательная резинка может быть интересна для лечения заболеваний, или какого либо иного описания концепции исследования. Первым вопросом было: представьте, что можно принимать различные лекарства в форме жевательной резинки, а не в таблетках. Было бы Вам интересно принимать лекарства в форме жевательной резинки? Респонденты могли выбрать следующие ответы: «Очень интересно», «Интересно», «Возможно, интересно», «Не интересно», «Не знаю».
Восприятие жевательной резинки оценено исследователями как отличное. В среднем 30% участников проявили интерес (выбрали ответы «Очень интересно», «Интересно», «Возможно, интересно»), что очень хорошо для телефонного интервью с общими вопросами, без подсказок. Более молодые слои населения проявили наибольший интерес, но и в группе людей среднего возраста интерес также был значимым.
Респондентов, имеющих детей, спрашивали, было бы им интересно использовать жевательную резинку для лечения их детей, если бы существовала жевательная резинка для лечения, например, укачивания. И снова был получен крайне положительный ответ: 60% ответили, что они использовали бы жевательную резинку вместо таблеток. В целом, исследование показало высокий интерес к жевательной резинке и у детей, и у взрослых.

Исследование в Германии и США

Весной 2002 года Fertin Pharma провела международную часть своего исследования, но было решено сделать его более полным. Было выбрано 4 разных болезненных состояния: аллергия, боль, диспепсия и ОРЗ. Германия и США были выбраны как репрезентативные страны. Исследование включало 9000 респондентов. Одним из критериев включения в исследование было, чтобы конечный потребитель (сам респондент или его ребенок в возрасте до 15 лет) использовал безрецептурные лекарства для лечения симптомов, указанных в опроснике. Исследование показало очень высокую степень благосклонного восприятия жевательной резинки как лекарственной формы. Конечному потребителю предоставляли описание свойств активного вещества в форме жевательной резинки.
Самыми привлекательными свойствами для конечных потребителей были: быстрое начало действия (87-89%), удобство (75-81%), приятное и свежее ощущение во рту (71-78%), самое высокое при диспепсии) и восприятие детьми (60-67%), самое высокое при ОРЗ). Затем конечных потребителей спросили, попробуют ли они жевательную резинку, когда она появится в продаже. Наконец, их спросили, поменяли бы они название лекарства ради того, чтобы принимать его в форме жевательной резинки. Из исследования можно сделать вывод, что существует очень благоприятное восприятие жевательной резинки как лекарственной формы, и что большинство конечных потребителей не только принимали бы безрецептурные лекарства в форме жевательной резинки, но даже поменяли бы лекарство только для того, чтобы принимать его в форме жевательной резинки.

Восприятие людьми с ортодонтической аппаратурой

Было проведено исследование по определению, будет ли жевательная резинка приемлема для людей с ортодонтической аппаратурой. [106] В него было включено 25 ортодонтических пациентов и 25 здоровых людей (контрольная группа) со средним возрастом 16 лет (от 11 до 53). Участников просили жевать две разные жевательные резинки, после чего они должны были заполнить анкету. Исследование показало, что пациентам нравится обычная жевательная резинка, только 5 пациентов отметили увеличенный дискомфорт при жевании резинки. Более того, был сделан вывод, что резинка приносит пользу в плане профилактики кариеса у ортодонтических пациентов с несъемной аппаратурой, поскольку это заболевание часто встречается у этих пациентов. Эти данные были подтверждены Т.М.Грабером с соавторами. [107]

Заключение

Для большинства лекарств существует реальная возможность производства в форме жевательной резинки, хотя активные вещества с очень горьким вкусом не подходят для этого. Слаборастворимые в воде вещества нуждаются в специальных технологиях для включения их в состав жевательной резинки, чтобы гарантировать их высвобождение, но эти технологии достаточно хорошо разработаны. Стоматологическая жевательная резинка для профилактики кариеса уже утвердилась на рынке, и существуют основания полагать, что она получит все большее распространение. При стоматологических заболеваниях, где необходим длительный период высвобождения, например, при грибковых инфекциях, жевательной резинке как лекарственной форме, по-видимому, принадлежит будущее. Также прогнозируется, что пациенты с ксеростомией все больше будут использовать жевательную резинку, особенно жевательную резинку с активными веществами для профилактики кариеса, которая является привлекательным средством стимуляции слюноотделения.
Жевательная резинка для лечения табачной зависимости также останется на рынке, несмотря на то, что в последнее время все большую популярность приобретают никотиновые пластыри, потому что сам акт жевания представляет собой физическую замену привычки курить, тем самым увеличивается вероятность успеха в лечении. Жевательная резинка с веществами, способствующими снижению веса, по нашему мнению, также появится на рынке и будет существовать наряду с другими снижающими вес добавками. Для лечения заболеваний, где важно быстрое начало действия лекарственного вещества, таких как укачивание в транспорте, тошнота, головная боль, жевательная резинка может быть потенциально очень перспективной лекарственной формой. Хотя лекарства всасываются через слизистую оболочку полости рта в системный кровоток напрямую, количество пригодных для выпуска в форме жевательной резинки веществ невелико.
Наконец, в будущем, мы можем увидеть, что лекарственные средства в форме жевательной резинки будут более предпочтительны для местного лечения стоматологических заболеваний, чем лекарства в других формах. Причина проста: жевательная резинка как лекарственная форма удобна; ее легко применять, всегда и везде; она приятна на вкус, что делает ее приемлемой для пациентов.

Список литературы:
[1] L. Wilkinson, A .Scholey, K .Wesnes, Appetite., 2002, 38, 235-236.
[2] J. Levine, P .Baukol, I .Pavlidis, N. Engl. J. Med., 1999, 241, 2100.
[3] T. Imfeld, Crit. Rev .Oral .Biol. Med., 1999, 10, 405-419.
[4] MR .Rassing., Specialized oral mucosal drug delivery systems, chewing gum. In: MJ.Rathbone: Oral Mucosal Drug Delivery; Marcel Dekker, 1996, 319-357.
[5] M.R. Rassing, J. Jacobsen, H.M. Nielsen, Ellermann Carecom., 2002.
[6] N.L. Benowitz, P .Jacob III, C. Savanapridi, Clin. Pharmacol. Ther., 1987, 41,467-473.
[7] L .Molander, E. Lunell, Eur .J .Clin.Pharmacol., 2001, 56, 813-819.
[8] L.L. Christrup, S.S. Davis, M .Frier, C.D. Melia, S.N. Rasmussen, N. Washington, I.R. Wilding, C. Andersen, Int. J. Pharmaceuticals., 1990, 66,169-174.
[9] R. Barabolak, K. Hoerman, B. Kroll, D .Record,Dent. Oral. Epidemiol., 1991,19, 125- 126.
[10]M. Rasmussen, J.T. Jorgensen, J .Romsing,Clin. Drug. Invest., 1997, 13, 5, 277-281.
[11]M.R Rassing, J. Jacobsen, Medicated Chewing gum, In, M.J Rathbone, J Hadgraft, MS Roberts, Modified-release drug delivery technology, Marcel Dekker, 2002, 419-429.
[12] Fertin Pharma, Development of medical chewing gum, Ellermann Carecom, 2002.
[13]W.M. Edgar,Br. Dent. J., 1998, 184, 1, 29-32.
[14]M.R. Rassing, Advanced. Drug. Delivery. Reviews., 1994, 13, 89-121.
[15] H. Olsson, C.J. Spak, T .Axell, Acta. Odontol. Scand., 1991, 49, 273-279.
[16]M.W.J. Dodds, S.C .Hsieh, D.A .Johnson,J .Dent. Res., 1991, 70, 12, 1474-1478.
[17] F .Odusola, N.Y. State. Dent. J., 1991, 4, 28-31.
[18] C .Dawes, L.M.D .Macpherson, Caries. Res., 1992, 26, 176-182.
[19] G.N. Jenkins, W.M. Edgar, J. Dent Res., 1989, 68, 5, 786-790.
[20] H. Risheim, P. Arneberg, Scand. J. Dent. Res., 1993, 101, 40-43.
[21]M .Bjornstrom, T. Axell, D. Birkhed, Swed. Dent. J., 1990, 14, 153- 161.
[22] Jv Schonfeld, M. Hector, D.F. Evans, D.L. Wingate, Digestion., 1997; 58; 111-114.
[23] J.F. Helm, W.J .Doods, D.R. Riedel, B.C .Teeter, W.L. Hogan, R.C. Arndorfer, Gastroenterology., 1987, 85, 607-612.
[24] J.F. Helm, W.J. Dodds, L.R. Pelc, D.W .Palmer, W.J. Hogan, B.C Teeter,N .Engl. J . Med., 1984, 310, 284-288.
[25] B. Avidan, A. Sonnenberg, T.G. Schnell, S.J Sontag, Aliment. Pharmacol .Ther., 2001, 15, 151-155.
[26] B.R. Smoak, J.A .Koufman, Ann. Otol. Rhinol. Laryngol, 2001, 110, 1117-1119.
[27] K.L .Collings, S. Rodriguez -Stanley, M.G. Robinson, H. Proskin, P.B .Miner Jr, Am. J. Gastroenterol., 2001, 96, 9, suppl, S8.
[28] K.L. Collings, S. Rodriguez-Stanley, H.M. Proskin, M. Robinson, P.B. Miner Jr, Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16, 2029-2035.
[29] T. Asao, H. Kuwano, J-i .Nakamura, N. Morinaga, I .Hirayama, M. Ide,. J. Am .Coll.Surg., 2002, 195, 1, 30-32.
[30] E.A .Hansen, S.J .Rune, Scand. J. Gastroent., 1972, 7,733-736.
[31] J.B.Lauritzen, L.Hojgaard, A.Uhrenholdt, K.B. Lauritsen, F.Moesgaard, Nuclear. Med.Commun , 1985, 6,229-233.
[32] S.A. Dubin, H.G. Jense, J.M. McCranie, V. Zubar, Can .J. Anaesth., 1994, 41, 603-606.
[33] A. Itthagarun, S. Wei, J. Clin. Dent., 1997, 8, 159-162.
[34] J.D. Featherstone, Community Dent Oral Epidemiol, 1999, 27, 31-40.
[35] J. Ekstrand, D. Birkhed, L-E Lindgren, A .Oliveby, S. Edwardsson, G. Frostell, Scand. J.Dent. Res., 1985, 93, 309-314.
[36] A. Oliveby, J. Ekstrand, F. Lagerlof,Caries Res, 1987, 21,393-401.
[37] K. Sjogren, D. Birkhed, L.G. Persson, J.G. Noren,Chang. Gung. Med. J., 1991, 14, 174-185.
[38] L Seppa, S. Salmenkivi, H. Hausen, Acta. Odontol. Scand., 1997, 55, 84-87.
[39] F.N. Hattab, R.M. Green, K.M .Pang, Y.C. Mok, Clin. Preventive. Dent., 1989, 11, 6-11.
[40] O. Aguirre-Zero, D.T. Zero, H.M. Proskin, Caries. Res., 1993, 27, 55-59.
[41] J. Arends.Caries Res, 1984, 18, 296-301.
[42] K.K. Makinen, Int Dent J, 1996, 46, 22-34.
[43] J.M. Tanzer, Int Dent J, 1995, 45, 1, 65-76.
[44] E. Soderling, C. Res, 2001, 35, 173-177.
[45] P. Isokangas, E. Soderling, K .Pienihakkinen, P. Alanen, J. Dent. Res, 2000, 79, 1885-1889.
[46] P. Isokangas, Caries. Res.,1993, 27, 495-498.
[47] P.P. Hujoel, J. Dent. Res, 1999, 78, 797-803.
[48] D .Birkhed, Acta. Odontol. Scand, 1994, 52, 116-127.
[49] A.Aa. Scheie, O.B .Fejerskov,Oral Diseases ,1998, 4, 268-278.
[50] P.E. Petersen, N. Razanamihaja, In. Dent. J., 1999, 49, 226-230.
[51] V. Machiulskiene, B.Nyvad, V. Baelum, Community. Dent. Oral. Epidemiol., 2001, 29,278-288.
[52] S .Fure, P. Lingstrom, D. Birkhed, J. Dent. Re.s, 1998, 77, 1630-1637.
[53] A. Hugoson, G. Koch, S .Johansson,Consensus: Klorhexidin inom tandvarden. Lic Forlag,1990.
[54] J..Ainamo, A. Nieminen, U. Westerlund, J. Clin. Periodontol., 1990, 17, 729-733.
[55] A.J. Smith, J. Moran, L.V. Dangler, R.S. Leight, M. Addy , J .Clin. Periodontol., 1996, 23,19-23.
[56] D. Simons, D. Beighton, E.A.M. Kidd, F.I. Collier,J. Clin. Periodontol., 1999, 26, 388-391.
[57] G. Tellefsen, G. Larsen, R. Kaligithi, G.J. Zimmerman, U.M.E.Wikesjo, J. Periodontol.,1996, 67, 181-183.
[58] J. Ainamo, H. Etemadzadeh, J. Clin. Periodontol., 1987, 14, 524-527.
[59] D. Simons, E.A.M. Kidd, D. Beighton, B. Jones, Caries. Res., 1997, 31, 91-96.
[60] D. Simons, S. Brailsford, E.A.M. Kidd, D. Beighton,J. Clin. Periodontol., 2001, 28, 1010-1015.
[61] D. Simons, S.R. Brailsford, E.A.M Kidd, D. Beighton, J. Am. Geriatr. Soc., 2002, 50, 1348-1353.
[62] J.A. Ship, J. Am. Geriatr. Soc., 2002, 50, 1454-1455.
[63] L.L. Christrup, S.N. Rasmussen, M.R. Rassing, Farmaci. Sci. Ed .,1988, 16, 44-47.
[64] P. Lindstrom, S. Fure, D. Birkhed, J. Dent. Res., 2001, 80, 599.
[65] S.M. Waler, Acta. Odontol. Scand., 1997, 55, 198-200.
[66] C.J. Kleber, M.S.Putt,Compend. Contin. Educ. Dent., 1986, 7, 9, 681-685.
[67] K. Ingarashi, I.K Lee, C.F. Schachtele, J. Dent. Res., 1988, 67, 3, 531-535.
[68] E. Jensen, K.B. Lokind, M. Pedersen, M.R. Rassing, Farmaci. Sci. Ed, 1988, 16, 94-97.
[69] T. Andersen, M. Gram-Hansen, M. Pedersen, M.R. Rassing, Drug. Dev. Ind. Pharm., 1990,16, 1985-1994.
[70]M. Pedersen, M.R. Rassing, Drug. Dev. Ind. Pharm., 1990, 16, 1, 55-74.
[71] J. Jacobsen, S. Bjerregaard, M. Pedersen, Eur. J. Pharma. Biopharma., 1999, 48, 217-224.
[72]M. Pedersen, M.R. Rassing, Drug. Dev. Ind. Pharm., 1990, 16, 2015-2030.
[73]M. Pedersen, M.R. Rassing, Drug. Dev. Ind. Pharm., 1991, 17, 3, 411-420.
[74] J.L. Rindum, P. Holmstrup, M. Pedersen, M.R. Rassing, K. Stoltze, Scand. J. Dent. Res.,1993, 101, 386-390.
[75] H.L. Bastian, J. Rindum, H. Lindeberg,Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol., Accepted.
[76] C.L. Nunn-Thompson, P.A. Simon, Clin. Pharm., 1989, 8, 710-720.
[77]M.J. Peters, L.C. Morgan, Med. J. Australia., 2002, 176, 486-490.
[78] R. Malcolm, H.S. Currey, M.A. Mitchell, J.E. Keil, Chest., 1986, 90, 107-111.
[79] E.J. Jensen, E. Schmidt, B. Pedersen, R. Dahl,Thorax., 1990, 45, 831-834.
[80] E.J. Jensen, E. Schmidt, B. Pedersen, R. Dahl, Int. J. Addiction., 1991, 26, 1223-1231.
[81] E.J. Jensen, E. Schmidt, B. Pedersen, R. Dahl,Psychopharmacology., 1991, 104, 470-474.
[82] E.L. Herod, Compend. Contin. Edu.c Dent., 1989, 10, 284-288.
[83] D.G. Haxby,Am. J. Health-Syst. Pham., 1995, 52, 265-281.
[84] C. Silagy, T. Lancaster, L. Stead, D. Mant, G. Fowler, Cochrane. Database. Syst. Rev. 2002,4, 1-98.
[85] T. Lancaster, L.F. Stead, Cochrane. Database. Syst. Rev., 2002, 4, 1-57.
[86] A. Cepeda-Benito, J. Cons. Clin. Psychology., 1993, 61, 5, 822-830.
[87] J.E. Rose,Annu. Rev. Med., 1996, 47, 493-507.
[88] P. Tonnesen, Monaldi. Arch. Chest. Dis., 1999, 54, 6, 489-494.
[89] A. Jessen, S. Toubro, A. Astrup, Int. J. Obesity ,2002, 26, 97.
[90] A. Jessen, S. Toubro, Int J Obesity 2002, 26; 158
[91] AB Jessen, S Toubro, A. Astrup Am. J. Cl. Nutrition., submitted.
[92] D.W. Woodford, L.J. Lesko,J Pharm Scie., 1981, 70, 12, 1341-1343.
[93] E. Bousquet, S. Tirendi, F.P. Bonina, L. Montenegro, A. Bianchi, N. Ciampini, Pharmazie.,1992, 47, H8, 607-609.
[94] L.L. Christrup, M.R Rassing, Farmaci Sci, Ed 1988, 16, 1-5.
[95] L.L. Christrup, H.R. Angelo, J. Bonde, F. Kristensen, S.N. Rasmussen,Acta Pharm. Nord,1990, 2, 83-88.
[96] D. Hodoba, Sleep. Res. Online., 1999, 2, 101-105.
[97] G.H. Kamimori, C.S. Karyekar, R. Otterstetter, D.S. Cox, T.J. Balkin, G.L. Belenky, N.D. Eddington,Int. J. Pharmaceutics., 2002, 234, 159-167.
[98]M. Uhari, T. Kontiokari, M. Koskela, M. Niemela,B.M.J ,1996, 313, 1180-1184.
[99]M. Uhari, T. Kontiokari, M. Niemela, Pediatrics., 1998, 102, 4. 879-884.
[100]G. Skofitsch, F. Lembeck, Drug Res, 1983, 33, 1674-1676.
[101]L.L. Christrup, J. Bonde, S.N. Rasmussen, M.R. Rassing, Acta. Pharm. Nord, 1990, 2, 371-376.
[102]D. Simons, P. Baker, D. Knott, S. Rush, T. Briggs, E.A.M Kidd, D. Beighton, Br. Dent. J.,1999, 187, 11, 612-615.
[103]D. Simons, P. Baker, D. Knott, S. Rush, T. Briggs, E.A.M Kidd, D. Beighton, Br Dent. J.,1999, 187, 11, 604.
[104]Data on file, Fertin Pharma 2002.
[105]A. Gray, M.M. Ferguson, Austr. Dent. J., 1996, 41, 373-376.
[106]T.M. Graber, T.P. Muller, V.D. Bhatia, Swed Dent J Suppl, 1982, 15, 41-5.

Возврат к списку